Terapia de resistencia a la insulina

Para poder abordar el tema de la resistencia a la Insulina, es necesario precisar brevemente algunas nociones sobre las funciones de esta hormona y sobre el sustrato energético con el cual se interrelaciona, es decir la glucosa.
La insulina es la principal hormona anabólica y anticatabólica en el ser humano. Los principales efectos metabólicos de la insulina afectan al músculo, al tejido adiposo y al hígado. En el músculo esquelético, la insulina estimula la captación de glucosa y su conversión por síntesis en glucógeno, así como la captación y el transporte de aminoácidos y su incorporación a proteínas (síntesis proteica).
Alcaraz Bethencourt (2006), señala que la insulina también facilita la captación transcelular de ácidos grasos no esterificados (AGNE) en el músculo esquelético, en el hígado y en el tejido adiposo, estimulando la síntesis de triglicéridos en estos tejidos. Como el tejido adiposo posee una síntesis muy activa, es considerado el principal tejido con actividad lipolítica, por tanto, con capacidad de liberar ácidos grasos no esterificados a la circulación sanguínea. En este tejido, la insulina ejerce dos acciones, por un lado, favorece la adipogénesis (síntesis de triglicéridos) y, por otro lado, una acción antilipolítica, lo que conduce a una disminución en la liberación de ácidos grasos no esterificados desde el tejido adiposo. Este efecto antilipolítico de la insulina (que representa más del 90%) es muy importante para la homeostasis.
Como puede comprenderse, el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas está regulado e integrado en el organismo y este delicado equilibrio (homeostasis) es lo que asegura, en cualquier circunstancia, la provisión de sustratos energéticos (como la glucosa) a los tejidos.
La glucosa, principal carbohidrato o sustrato energético, es liberado por la degradación de los alimentos durante el proceso de digestión. La glucosa que está en la sangre es transferida a los tejidos, como músculo esquelético y cardíaco, tejido adiposo y otros; este transporte al interior de la célula de estos tejidos es facilitado por la hormona insulina, sin embargo en otros tejidos (sistema nervioso) la glucosa es trasladada al interior de las células (neuronas) sin la intervención de la insulina (difusión transgradiente). El transporte de la glucosa facilitado, es decir dependiente de la insulina (difusión – facilitación) ocurre por la acción de una familia de proteínas de membrana plasmática (glucotransportadoras).
Como puede observarse, la homeostasis de la glucosa exige un control neuroendocrino y metabólico, en el que la hormona insulina ejerce un papel primordial. Cualquier oscilación o cambio en los niveles de glucemia (azúcar en la sangre) se acompaña de la variación apropiada en la concentración de insulina en sangre. Esta interrelación entre la glucosa y la insulina está centrada en el Páncreas, específicamente en los islotes de Langerhans, donde se encuentran las células productoras de insulina (células beta), glucagón (células alfa) y somatostatina (células delta). Estas hormonas actúan de forma coordinada con otras hormonas como el cortisol y la hormona del crecimiento.
La insulina aumenta de manera muy rápida el transporte de glucosa como consecuencia del rápido incremento de las proteínas glucotransportadoras (GLUT4) localizadas como proteínas transmembrana en la superficie de células musculares y de adipocitos. Este proceso de transporte mencionado es defectuoso en la mayor parte de las situaciones de resistencia a la insulina.
En consecuencia puede señalarse que la resistencia a la insulina es una situación patológica, que generalmente afecta a un tercio de la población adulta. Es la expresión de una deficiencia orgánica, por la cual las células de una persona no reconocen de forma normal la acción de esa hormona (insulina). En este sentido, se entiende que esta patología ocurre cuando el cuerpo no responde a la insulina que produce; el resultado es que la glucosa (principal fuente de energía), no puede entrar a las células y se queda en la sangre. Con el transcurrir del tiempo, esta acumulación y elevación de la glucosa en la sangre da como resultado la patología conocida como diabetes tipo 2.
Los niveles altos de glucosa en la sangre, disparan como mecanismos de compensación el aumento de la secreción de insulina en el Páncreas, específicamente las células beta de los islotes, lo que deriva en niveles de insulina altos en la sangre, situación conocida como hiperinsulinemia. Podría señalarse entonces que la diabetes tipo 2 una enfermedad progresiva que causa un declive gradual de la sensibilidad a la glucosa y la elevación en la producción de insulina Esta resistencia a la insulina a menudo también está asociada con niveles de triglicéridos aumentados, alta presión en la sangre y obesidad.
Según Rolla (s/f), del Merci Medical Center, Boston, New England, un 30% de la población general, nace con resistencia a la insulina y 30% más son sensibles al efecto insulínico, lo que significa que algunas personas necesitan una concentración muy baja de insulina para estimular el receptor (proteínas glucotransportadoras-GLUT4-) localizadas como proteínas transmembrana en la superficie de células y lograr que la glucosa ingrese a la célula; en cambio, otros necesitan desde el inicio de su existencia una mayor cantidad de insulina. Esta condición de resistencia es considerada como una tendencia mayor a desarrollar diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, dislipidemia etc.
El autor antes citado igualmente señala que aún cuando la resistencia a la glucosa incrementa la tendencia a padecer diabetes tipo 2, para que ésta se desarrolle se necesitan dos ingredientes, uno de los cuales es la falla de la célula beta; si esta falla no ocurre, el paciente continuará siendo resistente a la insulina y obeso, pero euglicémico. Esto aboga por la consideración de una base genética en la resistencia insulínica, base genética que aún no se ha dilucidado totalmente. Otras de las relaciones que establece el autor con la resistencia a la insulina es la obesidad, por lo que para disminuir la resistencia insulínica, lo primero es aplicar medidas generales, como bajar de peso y hacer alguna actividad física. Es parte también del tratamiento el control de la glicemia mediante cualquier mecanismo, para lo cual suele utilizarse los insulinomiméticos o insulinosensibilizadores, entre los cuales están las biguanidas (metformina) y las tiazolidinedionas (rosiglitazona y tioglitazona). Otra alternativa son los agonistas P-PAR delta. La aspirina en dosis muy altas también disminuye la resistencia insulínica, al igual que el vanadio y el cromo, pero éstos últimos son tóxicos.

Los insulinosensibilizadores son fármacos que potencian el efecto de la insulina o disminuyen la resistencia a ella, reducen la hiperglicemia y la hiperinsulinemia, con lo que la célula beta queda en reposo y se alivia la fatiga o desgaste de las células beta del Páncreas.
Dentro del grupo de fármacos insulinosensibilizadores se encuentra la Metformina biguanida cuyo mecanismo de acción, como han demostrado varios estudios recientes, tiene relación con la estimulación y/o activación de la AMPkinasa, por lo tanto, va a tener todos estos efectos beneficiosos de este proceso de activación.
Según Rolla (s/f), la AMPkinasa es una proteína kinasa específica que se encuentra en la mayoría de las células. Se activa por la acción de la 5¶- adenosina monofosfato, por eso se llama proteína kinasa activada con AMP. Se expresa más en músculo esquelético, hígado y corazón y su función más importante es medir la cantidad de energía que tiene la célula.
Durante el ejercicio físico o en situaciones de hipoxia, se produce una disminución de los fosfatos de alta energía, con lo que disminuye la relación ATP/ADP en el músculo y la relación fosfocreatina/creatina. Esta señal activa una serie de enzimas que fosforilan la kinasa. Por este efecto la AMPkinasa se fosforila y, en consecuencia se activa; esto además, disminuye la actividad de las enzimas opuestas, las fosfatasas, que tratan de destruir el efecto de la AMPkinasa. En resumen el efecto celular de la AMPkinasa activada es un aumento de la captación de glucosa en el músculo, gracias a un aumento de la traslocación del transportador GLUT 4 a la membrana plasmática, mediante una vía insulinoindependiente. Por lo tanto, el ejercicio aumenta la captación de glucosa en el músculo mediante un mecanismo insulinoindependiente. Igualmente, disminuye la producción hepática de glucosa a nivel del músculo y del hígado; al mismo tiempo, disminuye la lipogénesis, la síntesis de colesterol y triglicéridos, y la acetilcoenzima Acarboxilasa y la SRBP 1, que son pasos de la lipogénesis. En consecuencia la Metformina al estimular la activación de la AMPkinasa, estaría proporcionando de manera indirecta todos los beneficios antes señalados producto de la activación de la kinasa.
Como se ha venido señalando, uno de los mecanismos más efectivos para contrarrestar la resistencia a la insulina es disminuir los niveles de lípidos, para lo cual según Rolla (s/f), se han empleado una serie de procedimientos y/o tratamientos entre los cuales se puede señalar la de los Peroxisomas y P-PAR, los cuales son estimulados por ácidos grasos largos, pero también por fibratos y farmocos como las tiazolidinedionas.
En un estudio reciente de Ron Evans (s/f), en California, se demuestra en forma muy clara que los receptores P-PAR delta aumentan la oxidación de los ácidos grasos en el músculo esquelético y los adipocitos, a diferencia de los receptores P-PAR alfa, que queman grasa en el hígado.
En conclusión, debido a la interrelación entre la diabetes tipo 2 y la obesidad, el control o abordaje de la patología requieren tratamientos de control múltiple, al principio se puede controlar bien con monoterapia, pero más adelante va a necesitar una combinación de hipoglicemiantes orales.