AMP quinasa y homeostasis energética

La energía que necesitamos para sobrevivir se obtiene de nuestro medio ambiente y es transformada en el organismo para poder ser utilizada. En el caso de seres heterótrofos se oxidan alimentos con Acetil CoA y obtienen ATP, considerada la moneda energética celular por la cantidad de energía que se libera al hidrolizar sus enlaces fosfato, a través del ciclo de Krebs y de la fosforilación oxidativa. Los organismos autótrofos transforman energía solar en ATP.
La energía celular puede medirse como el contenido de ATP y en condiciones fisiológicas sus niveles varían, es por ello que deben activarse rutas que garanticen la homeostasis energética. Si el nivel de ATP esta disminuido deben inhibirse las vías que consumen ATP y activarse que lo conservan y viceversa.
La AMP Quinasa (AMPK) se activa cuando los niveles de ATP disminuyen y aumentan los de AMP. Los procesos celulares endergónicos son impulsados por el paso de ATP a ADP pero al disminuir esta relación, aumenta el contenido de AMP intracelular y se activa la AMPK; esto sucede durante el ejercicio, la isquemia y en la diabetes donde a pesar de haber glucosa ésta no puede ingresar a la célula y ser metabolizadas para obtener energía en forma de ATP.
Activada la AMPK, fosforila ciertas proteínas que inhiben las vías anabólicas endergónicas y activa las vías que producen ATP. La APMK también es activada por adipocinas como la adiponectina y la leptina, por ello se dice que interviene en el balance energético del organismo regulando la relación ingesta de alimentos / gasto energético.
Farmacologicamente es probable que la AMPK se estimule con fines profilácticos y como tratamiento a la diabetes y la obesidad.
AMPK es un complejo heterotrimérico formado por una subunidad catalítica α (α1 ó α2) y dos subunidades reguladoras, β (β1 ó β2) y γ (γ1, γ2 ó γ3). Cada isoforma está codificada por un gen diferente y, dependiendo del tejido y de la organización subcelular, varía el tipo de complejo, siendo el que predomina en la mayor parte de los tipos celulares el formado por las isoformas α1β1γ1. El músculo esquelético es el único tejido que expresa todas las isoformas, incluyendo la γ3 (Mahlapuu, Johansson et al. 2004).
Subunidad α
Esta subunidad presenta un dominio quinasa (DK) y un dominio autorregulador (DR). En humanos presenta dos isoformas: α1 esta presente en el citoplasma de todas las células corporales, y, α2 se encuentra en el citoplasma y núcleo de hepatocitos, miocitos y células cardiacas.
Subunidad β
Contiene tres dominios: dominio para unión a glucógeno en el extremo N-Terminal, dominio KIS (Kinase Interacting Secuence) y un dominio ASC (asociado al complejo Snf1) en el extremo C-Terminal.
El dominio KIS se une a la subunidad α mientras el dominio ASC se une a la subunidad γ. Así pues, la subunidad β permite la interacción entre las tres subunidades.
Subunidad γ
Puede unir ligandos que contengan adenosina y gracias a ello esta subunidad es la que realmente monitorea el contenido de ATP y AMP celular.
Cuando hay altos niveles de ATP el dominio DR de la subunidad α enmascara al DK, por lo contrario, cuando aumenta el nivel de AMP, la subunidad γ expone su dominio catalítico y facilita la unión de AMP. La activación de la AMPK requiere la fosforilación de la subunidad α en un residuo de treonina, en humanos esta fosforilación el llevada a cabo por la Serin/Treonin Quinasa (STK11) o Calmodulin dependent Protein Kinasa Kinasa (CaMKK- β) si son células de origen neuronal.
Si no hay quien active la AMPK no existe quien detecte los niveles energéticos de la célula y por tanto, no se regula el metabolismo energético; esto conlleva a que la célula siga reproduciéndose continuamente y haya propensión a la formación de tumores.
En levaduras la Snf1 es homologa a la AMPK, este microorganismo utiliza glucosa a través de la fermentación donde la energía química es liberada mediante su degradación a etanol a través de la glucólisis.
Se han diseñado pépticos sintéticos, como la Acetil CoA carboxilasa que es un sustrato de la AMPK, para evaluar la actividad de la AMPK y Snf1
En las plantas hay 73 proteínas que pertenecen a la familia de las Quinasas relacionadas con la Snf1 (SnRK), a su vez tres subfamilias de las cuales la SnRK1 es la homologa funcional a AMPK y Snf1. Las SnRK tienen a la HMG-CoA reductasa como sustrato in Vitro, y esta es inhibida por la fosforilación que llevan a cabo la Sacarosa Fosfato Sintasa y la Nitrato Reductasa. La SnRK1 aumenta la expresión de genes que codifican para la Sacarosa Sintasa y la ADP-Glucosa Pirofosforilasa por los que incrementa el paso de la sacarosa en almidón.


La unión del AMP a la subunidad γ activa la AMPK pero existe un pseudosustrato que bloquea el sitio activo de la subunidad α hasta que el AMP se une y produce un cambio conformacional que activa el complejo.
La AMPK/Snf1/SnRK1 son sensores del contenido energético celular bien sea animal o vegetal y la existencia de homólogos indica que es un complejo indispensable en la supervivencia de los seres vivos para solventar la necesidad de mantener la homeostasis particularmente energética en el organismo.